阻断NKCC1可增强TMZ诱导胶质瘤细胞凋亡
Blockade of cell volume regulatory protein NKCC1 increases TMZ-induced glioma apoptosis and reduces astrogliosis
神经胶质瘤是中枢神经系统(CNS)最常见的原发性恶性肿瘤之一，约占所有颅内肿瘤的40%。替莫唑胺(TMZ)是一种辅助治疗高危胶质瘤患者的常规化疗药物，包括II级至IV级。我们对TCGA和CGGA数据集的生物信息学分析和免疫印迹分析表明，SLC12A2基因及其编码的Na+-K+-2clco-转运蛋白亚型1(NKCC1)蛋白在II-IV级胶质瘤中大量表达。在实验性胶质瘤模型中，NKCC1调节细胞体积和细胞内cl-浓度，促进胶质瘤细胞迁移、对TMZ的抵抗和肿瘤相关癫痫。使用两种不同的胶质瘤细胞系(GL26和SB28)颅内移植的小鼠同基因胶质瘤模型，我们发现胶质瘤肿瘤细胞和肿瘤相关的反应性星形胶质细胞中的NKCC1蛋白在TMZ单药治疗中显著上调。TMZ与强效NKCC1抑制剂布美他尼联合治疗可减少肿瘤增殖，增强TMZ的细胞毒性作用，降低肿瘤相关的反应性星形胶质细胞增生，并恢复星形胶质细胞GLT-1和GLAST谷氨酸转运体的表达。联合治疗还导致抑制肿瘤生长和延长携带GL26胶质瘤细胞的小鼠的存活时间。综上所述，这些结果表明NKCC1蛋白在胶质瘤肿瘤的发病机制中发挥着多方面的作用，并作为降低TMZ介导的耐药性和肿瘤相关星形胶质细胞增生的治疗靶点。
仪器方法：离子通道阅读器ICR 8100/ICR 12000
