hERG K+通道S6结构域突变
药物诱导的长QT综合征主要归因于心脏hERG K+通道的阻断。甲磺苯胺，如MK-499、E-4031和多非利特，是有效的hERG拮抗剂，可能沿着孔内前庭的S6螺旋结合。为了进一步研究这些相互作用，我们使用高通量离子通量分析，作为膜片钳的重要补充手段，广泛探索了MK-499密切相关的类似物的构效关系，并使用膜片钳电生理学进行了更详细的评估，我们观察到，苯并吡喃环上4位的取代显著影响了这些类似物的效价，与未取代酮>胺>羟基的排列顺序排列，表明在这个位置上存在重要的相互作用。我们还评估了这些类似物在hERG的S6突变体(F656A)上的效力，该突变体先前显示显著降低了对MK-499和其他已知的hERG拮抗剂（如西沙必利、特非那定）的亲和力。与MK-499（4-羟基）和胺或未取代的类似物相比，酮类似物的效力不受这种突变的影响，这表明基于分子模型，可能与芳香取代的代偿相互作用，可能是通过基于分子模型与Ser624形成氢键。更重要的是，我们发现这种突变使hERG容易在封闭状态下被较小的、未取代的类似物阻断，但不被MK-499或更大的类似物阻断。这些数据综上所述，并不是所有甲磺酰苯胺类化合物都与Phe656的相互作用结合，而该残基可能在调节进入内前庭的通路中发挥更广泛的作用。
仪器方法：离子通道阅读器ICR 8100/ICR 12000
