新型抗糖尿病二肽基肽酶-4抑制剂
Design and Discovery of Novel 1,3,5-Triazines as Dipeptidyl Peptidase-4 Inhibitor against Diabetes
本研究旨在通过抑制二肽基肽酶-4（DPP-4），合成新型的二吗啉1,3,5-三嗪衍生物作为抗糖尿病药物。这些分子通过顺序亲核反应得到目标衍生物5(a-f)，随后测试对DPP异酶，如DPP-4、DPP-8和DPP-9的抑制效力。体外抑制试验表明，与DPP-8和DPP-9相比，这些抑制剂显著且选择性地抑制DPP-4。这些分子也没有显示出心脏毒性的存在，正如对人类Ether-à-go-go相关基因通道没有活性所证实的那样。该研究表明，与标准物相比，化合物5c是DPP-4最有效的抑制剂，其IC50为1.10nmol/L。进一步研究化合物5c对ICR小鼠和Wistar大鼠的口服糖耐量试验(OGTT)和抗糖尿病活性。在OGTT中，化合物5c表现出剂量依赖性葡萄糖耐受性改善，最大值为30mg/kg。曲线下面积从0min减少到120min，与阿格列汀（标准）相似。在Wistar大鼠实验中，化合物5c导致血糖水平、总胆固醇、甘油三酯、低密度脂蛋白(LDL)和极LDL水平降低，高密度脂蛋白水平升高。与正常对照组大鼠相比，化合物5c通过改善超氧化物歧化酶、过氧化氢酶、谷胱甘肽过氧化物酶，降低丙二醛水平，从而改善其抗氧化防御机制。
仪器方法：离子通道阅读器ICR 8100/ICR 12000
